La American Diabetes Association ha actualizado sus Estándares de atención médica de la diabetes-2019 para incorporar los resultados del ensayo CREDENCE. Se realizan modificaciones al documento en la Sección 10.- Enfermedad cardiovascular y manejo de riesgo, y Sección 11.- Complicaciones microvasculares y Cuidado de los pies:
En la Sección 10.- Enfermedad cardiovascular y manejo de riesgo, se incorporan los hallazgos del ensayo CREDENCE. En este ensayo, aleatorizado y doble ciego, se asignó a 4.401 pacientes con DM y ERC con albuminuria, con una tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) de 30 a <90 ml / min / 1.73 m2 y albuminuria (Cociente albúmina-creatinina en orina > 300 a ≤ 5000 mg /g ) a recibir canagliflozina a dosis de 100 mg al día o placebo.
Todos los pacientes debían recibir una dosis estable de un IECA o ARA 2 durante al menos 4 semanas antes de la aleatorización. No se permitió el tratamiento de doble agente con un IECA y un ARA 2, un inhibidor directo de la renina o un antagonista del receptor de mineralcorticoides.
El criterio principal de valoración estaba compuesto por enfermedad renal en etapa terminal-ERSD (diálisis, trasplante o una TFGe sostenida de <15 ml/min/ 1,73 m2), la duplicación de la creatinina sérica o la muerte por causas renales o cardiovasculares.
El ensayo se interrumpió de forma anticipada, tras un análisis intermedio preespecificado. En ese momento, 4401 pacientes habían sido aleatorizados, con una mediana de seguimiento de 2.62 años. El riesgo relativo del resultado primario compuesto fue 30% más bajo en el grupo de canagliflozina comparado con el grupo de placebo (HR= 0.70; IC 95%, 0.59 a 0.82; p = 0,00001). También, redujo la variable final preespecificada de ERSD en un 32% (HR= 0.68; IC 95%, 0.54 a 0.86).
En términos de seguridad, no se observó un aumento significativo en las amputaciones de miembros inferiores, fracturas, lesión renal aguda o hipercalemia por canagliflozina en relación con el placebo en CREDENCE. Sin embargo, se observó un aumento en el riesgo de cetoacidosis diabética (DKA), con 2.2 y 0.2 eventos por 1.000 pacientes-año observados en los grupos de canagliflozina y placebo, respectivamente (HR=10.80; IC95%: 1.39-83.65).
En otro apartado se añade que los hallazgos combinados de cuatro ensayos de resultados grandes de tres inhibidores de SGLT-2 diferentes (EMPA-REG OUTCOME, CANVAS, DECLARE-TIMI 58 y CREEDENCE) son muy consistentes e indican claramente los beneficios robustos de los inhibidores de SGLT2 en la prevención de hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca. También sugieren (pero no prueban) que los inhibidores de SGLT-2 pueden ser beneficiosos en pacientes con IC establecida. «Esta hipótesis se está evaluando específicamente en varios ensayos de resultados grandes en pacientes con insuficiencia cardíaca establecida, con y sin diabetes, para determinar la eficacia de los inhibidores de SGLT-2 en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida y preservada»
En la Sección 11. Complicaciones microvasculares y Cuidado de los pies, se realizan las modificaciones siguientes:
11.1 Al menos una vez al año, evaluar la albúmina urinaria (p. Ej., detectar la proporción de albúmina a creatina en la orina) y la TFGe en pacientes con diabetes tipo 1 con una duración de ≥5 años, en todos los pacientes con diabetes tipo 2, independientemente del tratamiento, y en todos los pacientes diabéticos con hipertensión. Nivel de evidencia B
11.3 Para los pacientes con diabetes tipo 2 y enfermedad renal diabética, considere el uso de un inhibidor de SGLT2 en pacientes con una eGFR ≥ 30 y particularmente en aquellos con >300 mg/g de albuminuria para reducir el riesgo de progresión de la ERC, eventos cardiovasculares, o ambos. Nivel de evidencia A. En pacientes con ERC que tienen un riesgo mayor de eventos cardiovasculares, el uso de un agonista del receptor GLP-1 puede reducir el riesgo de progresión de la albuminuria, eventos cardiovasculares o ambos. Nivel de evidencia C
11.8 Se elimina la recomendación 11.8.
La actualización señala que aunque se deben considerar los perfiles de eventos adversos de estos agentes, el balance riesgo-beneficio del tratamiento con inhibidores de SGLT-2 parece ser favorable para la mayoría de los pacientes con diabetes tipo 2 y ERC. No se observó un aumento del riesgo de amputaciones de miembros inferiores por canagliflozina en relación con el placebo en el estudio CREDENCE.
En este sentido, habría que destacar que tras conocerse los resultados del estudio CANVAS, se realizaron cambios en el protocolo del CREDENCE:
- Se introdujo el criterio de exclusión 16, para que se excluyera a los sujetos que puedan tener un riesgo más alto de amputación de la extremidad inferior: Antecedentes de amputación atraumática dentro de los últimos 12 meses del examen de detección, o una úlcera cutánea activa, osteomielitis, gangrena o isquemia crítica de la extremidad inferior dentro de los 6 meses posteriores al examen.
- El protocolo establecía que para los sujetos que desarrollan afecciones que están asociadas con la amputación, como una infección de la extremidad inferior, úlcera de la piel, osteomielitis, gangrena o isquemia crítica de las extremidades, el fármaco del estudio debe interrumpirse hasta que la afección se haya resuelto, según la opinión del investigador. En el caso de una amputación, el reinicio de la dosis con el medicamento del estudio solo debe hacerse después de una cuidadosa consideración del riesgo-beneficio individual y luego de una discusión con el patrocinador.
Para finalizar, y dado que todos los inhibidores de SGLT-2 comparten el mismo mecanismo de acción, y que se han asociado con incremento en el riesgo de amputación de las extremidades inferiores tanto en el ensayo clínico CANVAS, como otros estudios observacionales, con uso mayoritario de dapagliflozina o empagliflozina (Ueda P. et al. BMJ 2018;363:k4365), creemos que las precauciones de uso descritas anteriormente para pacientes con afecciones asociadas a la amputación podrían suscribirse para todo el grupo de inhibidores de SGLT-2.
